靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）

靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）

传统抑制剂采用的是“占位驱动“的模式，药物小分子需要和靶蛋白的活性部位紧密结合，从而抑制靶蛋白的活性，达到一定的药理作用。PROTAC是一种事件驱动的模式，可以和靶蛋白的任何位置结合，且不需要高亲和力，就可能诱导靶蛋白降解。

定义：

一种异双功能分子，由两个配体通过Linker连接而成，其中一个配体可以结合目标蛋白，另一个配体可以靶向E3连接酶。

原理：

靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）可以同时结合靶蛋白和E3连接酶，从而拉近靶蛋白和E3连接酶之间的距离，诱导靶蛋白泛素化，从而被26S蛋白酶体识别并降解。

特点：

事件驱动的模式

与抑制剂的模式不同，PROTAC 不需要和靶标具有高亲和力的结合，也不需要和目标蛋白特定的活性口袋结合

三元复合物

PROTAC可以诱导靶蛋白和E3连接酶形成三元复合物靶蛋白-PROTAC-E3连接酶

催化性

PROTAC具有催化性，理论上只需要催化量的PROTAC就可以实现传统抑制剂的效果，但PROTAC诱导靶蛋白泛素化后，可以继续诱导下一轮的泛素化

Hook效应

当PROTAC的浓度较高时，可以出现大量的二元复合物，即PROTAC-靶蛋白和PROTAC-E3连接酶二元复合物，而不是靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三元复合物。

今昱化学